一、前言

肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國惡性腫瘤之首[1]。2015年中國新發(fā)腫瘤患者392.9萬例，死亡233.8萬例，新發(fā)肺癌78.7萬例，死亡63.1萬例[2] 。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總體的85%，大部分初診時已為晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑的應用已顯著提高了患者生存。

晚期NSCLC為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點領(lǐng)域，創(chuàng)新藥物眾多，臨床證據(jù)鏈日趨復雜，涌現(xiàn)出了復雜的終點指標和研究設(shè)計——包括替代終點、中間臨床終點和其它創(chuàng)新終點；并出現(xiàn)共同終點平行檢驗、復合終點序貫檢驗等復雜設(shè)計?，F(xiàn)有指導原則尚不能涵蓋。因此，本文旨在闡述當前晚期NSCLC臨床試驗終點的一般性設(shè)計與審評考慮，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期肺癌的臨床試驗設(shè)計和終點選擇上提供參考，科學、高效地確定藥物療效，提高臨床研發(fā)效率，使患者更早獲益。

本指導原則適用于支持晚期NSCLC適應癥注冊的臨床試驗設(shè)計及終點選擇。本指導原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗設(shè)計同樣應遵循臨床試驗設(shè)計的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（international conference for harmonization，ICH）所發(fā)布的E8、E9、E10和E17等指導原則，以及國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術(shù)指導原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》等相關(guān)內(nèi)容。

本指導原則所涉及的觀點代表當前NMPA對晚期NSCLC臨床試驗設(shè)計和終點選擇的審評認識，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況。鼓勵研發(fā)從業(yè)人員探索科學創(chuàng)新的終點和試驗設(shè)計，并及時與NMPA的審評部門溝通和交流。

二、背景

當前晚期NSCLC的治療目標為延長生命和提高生活質(zhì)量，關(guān)鍵注冊研究的試驗終點應能有效反映臨床獲益的指標或事件。上世紀九十年代前批準的抗腫瘤藥物多以總生存期（overall survival，OS）為主要終點。OS的定義明確、客觀穩(wěn)健，是反映患者生存獲益的金標準，但試驗耗時長且需較大樣本量。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性，對難治疾病背景下具有突出臨床獲益的藥物實施加速審批，即允許使用可合理預測臨床獲益的替代終點，如：客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進展生存期（progression free survival，PFS）為主要終點支持新藥批準上市[3-5]。

近年晚期NSCLC的治療模式已從基于組織病理學的細胞毒化療，轉(zhuǎn)變?yōu)榛隍?qū)動基因突變等療效預測生物標志物的分子靶向治療，以及免疫、細胞毒和抗血管生成等藥物聯(lián)合治療。監(jiān)管部門通?；谥苯拥呐R床獲益批準新藥，如OS的延長和腫瘤相關(guān)癥狀的改善，也可接受可預測臨床獲益的替代終點批準新藥，如較高的ORR和足夠的緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR），監(jiān)管機構(gòu)需要權(quán)衡替代終點和創(chuàng)新研究設(shè)計對臨床獲益評價的影響。本指導原則將對療效評估的一般性監(jiān)管要求及支持批準的終點選擇進行討論。

三、抗腫瘤藥物臨床試驗的常用終點

抗腫瘤藥物臨床試驗常用的終點依據(jù)來源可分為三類：基于死亡事件的終點，如OS及OS率；基于腫瘤測量的終點，如采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評估的ORR，或基于RECIST和訪視的至進展時間（time to progression，TTP）、PFS和至治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）等；基于癥狀評估的終點如疼痛的減輕、生活質(zhì)量（quality of life，QoL）等患者報告結(jié)果（patient report outcome，PRO）。

終點的選擇應結(jié)合腫瘤分期、既往治療和起效特點等因素綜合考量。

表1、晚期NSCLC藥物常用臨床試驗終點比較

（一）基于死亡事件的終點

OS定義為從隨機化到任何因素導致患者死亡的時間。OS的判定精確可靠，不易偏倚，常作為首選終點。以O(shè)S為主要終點的臨床試驗需采用隨機對照設(shè)計，常需較大樣本量和更長的隨訪時間，易受到交叉和后續(xù)治療影響。

OS率定義為自隨機化至指定時間節(jié)點同一試驗組內(nèi)生存的受試者所占的比例，為OS的中間臨床終點，在既往研究中可作為次要終點，隨機臨床試驗中，可通過OS率的比較觀察到治療組的獲益，如1年OS率。雖然OS率的計算精確可靠并將更早達到，但OS率通常作為描述性終點，OS率的評估更多受到時間選擇的影響，其臨床意義和統(tǒng)計學意義尚不明確，提前分析OS率將導致破盲不利于生存獲益的檢驗，現(xiàn)階段OS率多作為次要終點和支持性證據(jù)。

（二）基于腫瘤測量的終點

腫瘤臨床治療?；诓≡畹挠跋駥W評估結(jié)果決策，腫瘤測量的終點被視為具有臨床獲益相關(guān)性。RECIST（目前為1.1版本）是目前廣泛應用于NSCLC的療效評價標準。隨著免疫檢查點抑制劑的使用，免疫治療療效評價標準（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）開始應用于臨床試驗，但對照組為標準化療時不適用iRECIST判斷PFS。目前在以新藥注冊為目的的腫瘤免疫治療臨床試驗中，RECIST 1.1仍為最常用的腫瘤療效判定標準，推薦在單純免疫治療及“頭對頭”設(shè)計的免疫治療臨床試驗中增加iRECIST評估標準，并與傳統(tǒng)RECIST結(jié)果進行對比。

ORR定義為腫瘤體積縮小達到預先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例。ORR為完全緩解（complete response，CR）與部分緩解（partial response，PR）的比例之和，ORR不包括疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），排除了疾病自然病程的影響，相比疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性，是單臂臨床試驗常用替代終點。

DOR定義為腫瘤第一次評估為客觀緩解至第一次評估為PD或PD前任何原因死亡的時間，反映了ORR的持續(xù)時間。

PFS定義為從隨機化至出現(xiàn)腫瘤客觀進展或全因死亡的時間，是OS的替代終點。與TTP相比，PFS包括了任何原因?qū)е碌乃劳?，與OS相關(guān)性更高，且不受后續(xù)治療影響，是隨機對照設(shè)計臨床試驗最常用的替代終點。

TTP定義為從隨機化至出現(xiàn)腫瘤客觀進展的時間，不包括死亡。TTP能精確反映治療帶來的近期生存獲益，由于排除了死亡，TTP對治療臨床獲益的相關(guān)性差于PFS和TTF。

TTF定義為從隨機化至治療失敗或退出試驗的時間，退出試驗的原因可為患者要求、疾病進展、死亡或不良事件等。與PFS相比，TTF覆蓋了非疾病進展導致的退出，并可包括疾病進展后的繼續(xù)治療，是綜合的臨床終點。因TTF不能充分將藥物的療效和耐受性等因素區(qū)分，當前，不常用于抗腫瘤藥物確證性研究的主要研究終點。

TTP、PFS和TTF結(jié)果的判定均受訪視間隔設(shè)計和試驗質(zhì)量的影響，如由失訪或在研究期間未觀察到終點事件而產(chǎn)生的刪失和截尾值過多，將影響以上終點結(jié)果的分析。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的納入及終點指標考慮

腦轉(zhuǎn)移是導致晚期NSCLC疾病進展和治療失敗的重要原因，有癥狀患者需進行臨床干預。既往晚期NSCLC臨床試驗多排除腦轉(zhuǎn)移患者，或僅入組經(jīng)局部和系統(tǒng)治療病情穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，因此臨床試驗結(jié)果不能反映藥物對腦轉(zhuǎn)移患者的療效，將導致重要有效性信息的缺失。考慮肺癌腦轉(zhuǎn)移高發(fā)，且控制腦轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移性NSCLC重要治療目標，鼓勵基于藥物前期的臨床研究結(jié)果，在試驗中納入腦轉(zhuǎn)移患者。注意在基線收集完整準確的腦轉(zhuǎn)移信息，在療效評估中增加局部轉(zhuǎn)移獲益的評價，如顱內(nèi)緩解率、顱內(nèi)緩解持續(xù)時間和出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)疾病進展時間等。

（三）基于癥狀評估的終點

腫瘤患者癥狀和體征的改善被認為是直接的臨床獲益，而非替代終點。監(jiān)管當局可能基于顯著的癥狀改善（如惡性積液的控制、癌性乏力的改善和骨相關(guān)事件的改善等）批準新藥上市。復合癥狀終點中的不同癥狀指標應具有相似的臨床重要性，其臨床獲益不僅歸因于單個指標的改善，對復合終點進行分析時應對具體單個指標進行分析。

當以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點時，應當能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是試驗組藥物毒性的減小或缺失。如選擇具體癥狀緩解作為終點，受試者需在基線時存在該癥狀并且癥狀由疾病導致。

數(shù)據(jù)缺失、評價不充分將增加癥狀終點的評價復雜性，應嚴格執(zhí)行訪視計劃使訪視完成率均衡和最大化，統(tǒng)計分析計劃（statistical analysis plan，SAP）應說明如何處理缺失數(shù)據(jù)，當患者停止治療時應該繼續(xù)收集可供分析的信息。應進行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集。存在多重檢驗情況時，需要在SAP中說明必要的一類錯誤控制方法。

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來源：國家藥品監(jiān)督局