參與臨床試驗的患者由于受各種因素（如遺傳學、人口學、環(huán)境、病理生理學、合并癥、合并用藥、區(qū)域等）的影響，往往具有不同程度的異質(zhì)性，從而可能導致試驗藥物在不同患者中的療效不同。臨床試驗中將具有不同特征的患者分組，是探索不同患者人群之間療效差異的直觀方法，同時也是獲益-風險評估不可缺少的一部分。本期，“嘉議腫瘤”“腫瘤臨床研究專欄”將與大家分享亞組分析的相關(guān)內(nèi)容。
目標適應證人群稱為總體人群，將通過入排標準納入臨床試驗的人群稱為全人群。亞組人群（簡稱亞群）指總體人群中具有某些特征的一個子集，亞組是全人群中的一個子集。亞組分析是指針對試驗藥物在亞組中的療效和/或安全性進行試驗設計與統(tǒng)計分析的過程，亞組是亞群的一個樣本，將亞組結(jié)果推廣到亞群時需要考慮亞組對亞群的代表性問題。
亞組的識別和定義
(一) 亞組的識別
亞組的識別一般基于早期臨床試驗或確證性臨床試驗的探索性分析，可以使用定量的方法，如交互樹和遞歸分割樹等方法；也可以根據(jù)文獻報道或者醫(yī)療實踐積累的知識進行識別。
亞組識別主要關(guān)注不同亞組間療效的差異及其臨床意義，本質(zhì)上屬于探索性研究，一般無須控制總I類錯誤率。進行亞組識別時應考慮的因素包括但不限于以下幾個方面：①臨床上的可解釋性；②臨床上的可操作性；③藥物的作用機理；④定義亞組的變量個數(shù)和類型（如連續(xù)變量、分類變量）；⑤誤分或漏分亞組兩種情況帶來的風險；⑥亞組識別模型的選擇（不宜過于復雜，以避免過擬合）。
(二) 亞組的定義
亞組通常由患者的一個或多個內(nèi)在和/或外在因素（見ICH E5）來定義，而且應具有一定的臨床意義。這些變量通常是基線變量，包括人口學特征（如年齡、性別等）、實驗室檢查指標、基因組相關(guān)標志物、疾病的嚴重程度或分型、臨床狀況（如合并癥、伴隨用藥）、地區(qū)（如國家、試驗中心）和環(huán)境因素等。
實際應用中，亞組大多由一到兩個變量來定義，例如把研究對象按照年齡分為18-65歲和≥65歲兩個年齡組；又如在抗腫瘤藥物研究中，把患者按照ECOG評分和基因突變（或基因表達）水平，分成不同的亞組。需要注意的是，使用多于兩個變量定義亞組的情況比較少見，主要是因為：①定義亞組的變量過多，容易出現(xiàn)誤分的情況；②使用多個變量定義亞組時，對亞組分析結(jié)果的解釋往往出現(xiàn)困難。當亞組的定義確實需要涉及多個變量時，可以考慮將這些變量通過一定的方法轉(zhuǎn)換成單一的風險分數(shù)，并以此來定義亞組。例如抗腫瘤藥物試驗中常用的ECOG評分，反應了患者自我保健、日?；顒雍腕w能狀況等綜合能力。
亞組分析的類型
根據(jù)研究目的，亞組分析分為探索性亞組分析、支持性亞組分析和確證性亞組分析。對于探索性亞組分析，亞組既可以在設計階段事先定義、也可以在分析階段事后定義（如根據(jù)數(shù)據(jù)驅(qū)動劃分亞組）。對于支持性亞組分析，亞組一般應在臨床試驗的設計階段事先定義，并在試驗方案中詳細描述。而對于確證性亞組分析，則必須在臨床試驗的設計階段事先對亞組進行定義，并在試驗方案中詳細描述。
(一) 探索性亞組分析
探索性亞組分析主要用于早期臨床試驗或在確證性臨床試驗的探索性分析中，其目的是發(fā)現(xiàn)藥物在不同亞組間療效和/或安全性方面的差異，進而提出研究假設，以待在后續(xù)的臨床試驗中進一步探索和驗證。因此，探索性亞組分析主要關(guān)注的是其結(jié)果在生物學上的合理性或臨床上的可解釋性，是否進行多重性調(diào)整由申辦者自行決定。
(二) 支持性亞組分析
在以考察試驗藥物在全人群中的療效為目的的確證性臨床試驗中，當全人群的主要終點同時具有統(tǒng)計學意義和臨床意義時，通常還需要進行支持性亞組分析，目的是進一步考察試驗藥物在各個亞組中療效的一致性。如果試驗藥物在各亞組間的療效一致，可為藥物適用于全人群提供進一步支持性證據(jù)；如果各亞組間的療效不一致，特別是方向相反時，則亞組分析結(jié)果的解釋可能會出現(xiàn)困難，需要對其做進一步的分析和研究。當全人群的主要終點沒有統(tǒng)計學意義或臨床意義時，亞組分析結(jié)果只能為進一步研究提供線索。
(三) 確證性亞組分析
確證性臨床試驗中，按照臨床試驗方案和/或統(tǒng)計分析計劃中預先規(guī)定的亞組和多重性調(diào)整方法，考察試驗藥物在目標亞組和/或全人群中的療效，其結(jié)果應同時具有臨床意義和統(tǒng)計學意義，以支持藥物說明書的撰寫。確證性臨床試驗也可以對目標亞組進行確證性亞組分析，而對其它（非目標）亞組進行支持性或探索性亞組分析，以支持試驗藥物在目標亞組中的有效性和安全性的結(jié)論，并為非目標亞組的進一步研究提供線索。
亞組分析的一般性考慮
(一) 生物學合理性
生物學合理性指亞組的生物學特征與研究終點（如主要療效終點、不良事件等）之間的因果關(guān)聯(lián)在生物學上的可解釋性。例如，不同患者之間潛在的病理生理學或遺傳學的差異可能導致藥物治療效果的不同，亞組分析能夠據(jù)此給出合理的解釋。
(二) 異質(zhì)性
亞組分析的主要目的是為了更好地了解試驗藥物在各亞組和全人群中的療效，而是否需要和如何設計亞組關(guān)鍵在于臨床試驗中目標人群的異質(zhì)性。異質(zhì)性與預后因素或預測因素對試驗藥物療效的影響程度有關(guān)。雖然試驗前可能無法識別所有潛在的異質(zhì)性因素，但在計劃臨床試驗時，申辦者應充分討論已知的預后因素和預測因素對藥物療效評價可能帶來的影響。
臨床試驗方案中應明確研究的目標人群。通常，入排標準的限制條件越嚴格，招募的患者異質(zhì)性就越??；反之，寬松的入排標準可能導致入組患者的異質(zhì)性增加，此時進行亞組分析就顯得非常必要。
(三) 一致性
一致性是指不同亞組間顯示出相同或相似的治療效果。它反映了亞組結(jié)果對全人群療效適用于試驗總體人群的支持程度。在臨床試驗中需要考慮藥物在所關(guān)心的亞組間的療效差異，若亞組間結(jié)果不一致則需進一步評估不一致的原因和在特定亞組的療效。
(四) 可信度
可信度是指亞組分析結(jié)果的可靠性或證據(jù)強度。可信度評估包括但不限于以下幾個方面：①亞組是否預先定義；②定義亞組的變量是否具有生物學上的合理性，包括對患者預后因素的選擇或治療應答的預測是否有科學依據(jù)；③劃分亞組的依據(jù)是否充分；④亞組分析結(jié)果的可重現(xiàn)性，即在相同或相似條件下的其他臨床試驗中，具有相同或相似的亞組效應。
在研究設計階段，有時基于先驗知識指定用于亞組分析的變量。這種預先指定亞組變量的方法，通常用在確證性和支持性亞組分析中，蘊含了亞組之間療效有差異的推測，因此得到的亞組分析結(jié)果具有一定的可信度。然而，即使亞組分析的變量不是預先指定的，也要予以重視，尤其是對在安全性亞組分析中發(fā)現(xiàn)的亞組之間的差異，要特別關(guān)注其生物學上的合理性和結(jié)果的可重現(xiàn)性。
當亞組的樣本量不足、無法準確估計藥物在亞組中的療效時，應主要考察其生物學上的合理性和結(jié)果的可重現(xiàn)性。當亞組療效在試驗條件（如研究設計、目標人群、亞組定義、治療方案、結(jié)局測量等）相同或相似的一系列臨床試驗中一致時，即使沒有明確的臨床和生物學方面的解釋，亞組結(jié)果也具有一定的可信度。另外，雖然隨機化可以使不同治療組間入組患者的基線變量分布趨于平衡，但由于亞組內(nèi)樣本量的減少，可能會出現(xiàn)亞組內(nèi)不同處理組間基線不均衡的情況，因此必須檢查藥物在各亞組間的療效差異是否是由于處理組間基線分布不均衡所致。
*本文參考國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2020年12月發(fā)布的《藥物臨床試驗亞組分析指導原則》摘編改寫，原文請查看國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心--指導原則專欄
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